Ciblage du glioblastome multiforme par les inhibiteurs de BMI1

Abstract

Le glioblastome multiforme (GBM) est le cancer primitif le plus fréquent et le plus agressif du système nerveux central (SNC). Il présente une survie médiane de 12 à 15 mois malgré le traitement classique combinant l’exérèse chirurgicale à la chimiothérapie au témozolomide et à la radiothérapie. Il peut être secondaire à la transformation des tumeurs bénignes du SNC ou se former de novo à partir des cellules souches neurales et des cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes) transformées en cellules souches cancéreuses suite à des mutations intéressant plusieurs gènes dont EGFR, PTEN, MDM2, IDH1/2 et des gènes suppresseurs des tumeurs (TP53 et Rb). Ces cellules souches cancéreuses du GBM sont de type mésenchymenteux ou proneural exprimant les marqueurs CD133+ et Sox2. Les études antérieures ayant montré que les cellules souches cancéreuses du GBM sont capables de reformer la tumeur initiale in vivo ainsi que de résister à la chimiothérapie et à la radiothérapie suite à leur enrichissement en protéine BMI1, le ciblage de cette protéine globalement enrichie dans le GBM pourrait induire l’involution tumorale et améliorer la survie des personnes touchées par cette maladie. L’objectif de cette étude est de tester deux inhibiteurs pharmacologiques de BMI1 (PTC596 et A1016) sur le Glioblastome multiforme afin d’améliorer la survie des patients. Après traitement au PTC596 et A1016 des souris immunodéficientes ayant des manifestations neurologiques après greffe intracrânienne des cellules souches cancéreuses CD133+ du GBM, nous avons obtenu le résultat qui suggère que ces inhibiteurs pharmacologiques de BMI1 améliorent la survie médiane de souris (27 à 46 jours) par rapport aux souris non traitées (5 à 6,5 jours) et réduisent fortement le volume tumoral. In vitro, ils réduisent la croissance des cellules souches cancéreuses du GBM. Cependant, ils sont susceptibles d’induire un changement phénotypique dans certains glioblastomes récidivants, faisant évoquer une transition épithélio-mésenchymenteuse.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and most aggressive primary cancer of the central nervous system (CNS). It has a median survival of 12 to 15 months despite conventional treatment combining surgical excision, chemotherapy, temozolomide and radiotherapy. It can be secondary to the transformation of benign CNS tumors. It can also be formed immediately from neural stem cells and glial cells (astrocytes and oligodendrocytes) that has been transformed into cancer stem cells following mutations involving several genes such as EGFR, PTEN, MDM2, IDH1 / 2 and tumor suppressor genes (TP53 and Rb). These GBM cancer stem cells are mesenchymental or proneural cell type, expressing CD133 + and Sox2 markers. Previous studies have shown that GBM cancer stem cells are capable of reforming the initial tumor in vivo as well as resisting chemotherapy and radiotherapy following their enrichment in BMI1 protein, targeting this globally enriched protein in the GBM could induce tumor involution and improve the survival of people affected by this disease. The aim of this study is to test two pharmacological inhibitors of BMI1 (PTC596 and A1016) on Glioblastoma multiforme in order to improve patient survival. After treatment with PTC596 and A1016 immunodeficient mice with neurological manifestations after intracranial grafting of GBM CD133 + cancer stem cells, we obtained the result which suggests that these pharmacological inhibitors of BMI1 improve the median survival of mice (27 to 46 days) by compared to untreated mice (5 to 6.5 days) and strongly reduce tumor volume. In vitro, they reduce the growth of GBM cancer stem cells. However, they are likely to induce a phenotypic change in some relapsing glioblastomas, suggesting an epitheliomesenchyment transition.