Studies on the role of IL-37 in the pathogenesis of HIV infection

Abstract

L’IL-37 fait partie de la sous-famille de l’IL-18 et, de façon plus large, se classe avec les cytokines de la famille IL-1. L’IL-18, tout comme l’IL-1β, est une cytokine proinflammatoire puissante, tandis que l’IL-37 a des effets anti-inflammatoires. Les deux cytokines, IL-18 et l’IL37, utilisent la chaîne IL-18Rα pour la liaison initiale à la surface des cellules cibles. Cependant, ces deux cytokines se distinguent par rapport au recrutement et l’utilisation des chaînes secondaires de leurs récepteurs. L’IL-18 utilise la chaîne IL-18Rβ, tandis que l’IL-37 utilise SIGIRR ("Single Immunoglobulin and IL-1 Receptor-Related") pour la signalisation intracellulaire. Jusqu’à récemment, SIGIRR était considéré comme récepteur orphelin. L’IL-37 inhibe l’activation des inflammasomes ainsi que les effets biologiques d’un grand éventail de médiateurs inflammatoires tels que l’IL-1β, l’IL-6 et le TNF-α, parmi d’autres. De plus, ces deux cytokines lient la protéine de liaison à l’IL-18 (IL-18BP) avec des effets différents. Il est connu que la concentration d’IL-18 est plus élevée dans la circulation des personnes VIH-positives. Cette cytokine joue un rôle important dans l’activation aberrante globale du système immunitaire et l’inflammation remarquée chez ses individus. Cependant, très peu est connu sur le rôle de l’IL-37 lors de l’infection au VIH. Ce projet de maîtrise s’est concentré sur cette question. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que les niveaux circulants de l’IL- 37 sont plus élevés dans le sérum d’individus VIH-positifs sous traitement antirétroviral ainsi que d’individus non-progresseurs à long-terme comparativement aux personnes VIH-positives naïves au traitement antirétroviral. Notamment, les niveaux d’IL-37 sériques sont significativement plus élevés chez les non-progresseurs à long-terme comparé aux témoins VIH-négatifs. De façon surprenante, nos résultats démontrent aussi une baisse significative de l’expression du SIGIRR à la surface de divers types cellulaires contenus dans la population des cellules mononuclées du sang périphérique chez les personnes VIH-positives. De plus, nous avons observé une augmentation significative de la concentration de SIGIRR soluble dans les individus infectés par le VIH. Fait intéressant, nous avons remarqué que le SIGIRR soluble neutralise les effets anti-inflammatoires de l’IL-37 sur les cellules humaines. En outre, nous démontrons que l’IL-37 humain recombinant cause une baisse de la réplication du VIH dans les lymphocytes humains stimulés à l’aide de la phytohémagglutinine, ainsi que de ii l’expression du corécepteur VIH (CXCR-4) et du PD-1, marqueur classique d’épuisement, dans les cellules CD4+ et CD8+ de personnes VIH-positives. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les fonctions anti-inflammatoires de l’IL-37, malgré ses concentrations accrues dans la circulation, sont atténuées chez les personnes qui sont dépisté Séropositives. La restauration de ces fonctions peut pallier l’inflammation et l’activation immunitaire chez ces patients.

IL-37 belongs to the IL-18 subfamily and to the larger IL-1 family of cytokines. While IL-18, like IL-1β, is a potent pro-inflammatory cytokine, IL-37 exerts anti-inflammatory effects. Both IL-18 and IL-37 use the IL-18Rα chain for initial binding to the surface of target cells. However, they differ in the recruitment and use of the secondary chains of their receptors. IL-18 uses the IL-18Rβ chain, whereas IL-37 uses SIGIRR (Single Immunoglobulin and IL-1 Receptor-Related) for transducing intracellular signals. Until recently, SIGIRR was known as an orphan receptor. IL-37 inhibits activation of inflammasomes, as well as the biological effects of a wide range of inflammatory mediators such as IL-1β, IL-6 and TNF-α, etc. Furthermore, the two cytokines bind IL-18 Binding Protein (IL-18BP) with divergent effects. It is now well established that the concentration of IL-18 is increased in the circulation of HIV-infected individuals. It plays an important role in overall aberrant immune activation and inflammation in these individuals. However, little is known about the role of IL-37 in this infection; and thus, is the focus of this master’s thesis. In this thesis, we demonstrate that circulating levels of IL-37 are higher in the serum of HIV-infected individuals on anti-retroviral treatment (ART) and in HIV-infected long term non-progressors (LNTP), as compared to HIV-infected individuals naïve to ART. More importantly, serum levels of IL-37 are significantly higher in LTNP as compared to healthy controls. Surprisingly, the results also show that a significant decrease in the surface expression of SIGIRR occurs in different types of peripheral blood mononuclear cells of HIVinfected individuals. Furthermore, we found a significant increase in the circulating concentrations of soluble SIGIRR in HIV-infected individuals. Interestingly, we also noted that soluble SIGIRR neutralizes the anti-inflammatory effects of IL-37 on human cells. We also show that recombinant human IL-37 reduces HIV replication in human phytohaemaglutinin blasts. It also reduced expression of the HIV co-receptor CXCR4 and of PD-1, a classical marker of exhaustion, on the surface of CD4+ and CD8+ T cells from HIVinfected individuals. Taken together, these results suggest that anti-inflammatory functions of IL-37, despite its increased concentration in the circulation, are dampened in HIV-infected individuals. Restoring these functions may attenuate inflammation and immune activation in these patients.