Effet des antirétroviraux sur la pathogénèse du VIH : une étude par modélisation mathématique intégrant la cinétique du virus, de l’immunité, du médicament, et le comportement d’adhésion avec leurs variabilités interindividuelles

Abstract

Les traitements antirétroviraux actuels permettent à beaucoup de patients du VIH de maintenir leurs charges virales à de très faibles niveaux sur plusieurs décennies. Or, malgré ce succès scientifique, de nombreux problèmes persistent, et à ce jour, aucun traitement ne permet de venir à bout du virus. Une prise à vie d’antirétroviraux est donc nécessaire, impliquant ainsi des contraintes posologiques pour le patient, une potentielle atteinte à sa qualité de vie et un fardeau financier pour la société. À ces inconvénients s’ajoute le risque de développer de la résistance aux médicaments. Même si les traitements demeurent efficaces, la persistance du virus peut également causer des dommages aux différents tissus et organes de l’hôte. En se basant sur des connaissances de pointe dans le domaine du VIH, cette thèse aborde ces problématiques par une approche de pharmacologie quantitative des systèmes, appuyée par des données cliniques. L’objectif principal fut d’informer les mécanismes sous-jacents au développement de la résistance et à la persistance du virus in vivo. Nous avons tiré profit d’un maximum d’information sur l’ensemble des composantes impliquées dans la réponse virologique aux médicaments. Les modèles que nous avons développés joignent différentes échelles d’information, allant de l’échelle moléculaire, à virale, puis cellulaire, jusqu’au niveau clinique. Nous avons ensuite évalué la cohérence d’hypothèses de causalité aux phénomènes étudiés en testant la capacité de ces modèles à expliquer et reproduire des données empiriques. En premier lieu, nous avons développé un modèle visant à mieux comprendre l’ampleur du développement de la résistance chez les patients sous plusieurs traitements. Le modèle combine plusieurs composantes, dont la cinétique virale, l’immunité, la pharmacocinétique et pharmacodynamique, l’adhésion au médicament ainsi que leurs variabilités interindividuelles. Les prédictions du modèle in silico concordent avec les observations cliniques d’échec virologique pour les trois traitements considérés et qui font intervenir l’efavirenz, l’emtricitabine, le ténofovir, le darunavir et le ritonavir. Par cette approche intégrative, nous avons remédié à la lacune des modèles précédents qui sous-estimaient grandement le risque de résistance. Nos résultats soulignent le rôle important que joue la faible pénétration des médicaments au niveau des ganglions lymphatiques dans le développement de la résistance. Ce modèle se veut prometteur de son utilité dans la prédiction de réponse virologique en clinique. Nous nous sommes ensuite intéressés au phénomène du déclin en différentes phases, de plus en plus lentes, des charges virales des patients sous traitement antirétroviral. Les causes sous-jacentes à ce phénomène restent encore obscures. Une divergence d’opinions sur le rôle de la faible pénétration tissulaire des médicaments quant à l’existence de ces phases, divise actuellement les efforts de recherche. Afin de mettre la lumière sur cette implication, nous avons ajouté à notre modèle intégratif des taux différents de pénétration tissulaire. Nos résultats indiquent que l’implication seule de la pénétration des médicaments dans l’explication des phases de déclin serait synonyme d’un grand risque de développement de résistance. Ces prédictions contredisent quantitativement la réalité observée (peu de résistance), nous faisant conclure que cette hypothèse ne peut vraisemblablement pas expliquer le phénomène en question. La dernière partie de la thèse se penche sur la capacité de certains patients à maintenir de faibles charges virales après l’interruption d’un traitement prolongé. Nous avons revisité une corrélation rapportée entre la charge virale résiduelle et la durée de maintien post-interruption de charges faibles. L’interprétation de cette corrélation s’avère difficile, puisque la durée en question n’inclut pas seulement le temps de contrôle de la virémie, mais également le temps nécessaire à la charge virale d’atteindre un seuil de tolérance à partir de la charge virale résiduelle. En utilisant un modèle mécanistique et des techniques statistiques avancées, nous avons réussi à estimer la durée attendue de contrôle réel de la charge virale ainsi que la variabilité interindividuelle associée. Contrairement à l’interprétation directe de la corrélation rapportée dans la littérature, notre analyse révèle que la variabilité interindividuelle du temps de contrôle de la virémie n’est pas associée à la charge virale résiduelle. L’approche in silico adoptée dans cette thèse s’inscrit dans l’effort global de ces dernières années visant à minimiser le fardeau humain et le coût financier dans le développement du médicament. L’ensemble de nos résultats de modélisation suggèrent qu’une meilleure pénétration dans les ganglions lymphatiques diminuerait le nombre de cas de résistance chez les patients non-adhérents. Cependant, ils indiquent qu’une telle amélioration aurait peu d’influence sur la vitesse de déclin des charges virales. Aussi, quelle que soit l’influence de la pénétration lymphatique sur la virémie résiduelle, son amélioration n’aurait pas d’impact sur la capacité des patients à contrôler leurs charges virales après avoir cessé les antirétroviraux.

Tremendous progress was made in treating people living with HIV. Nowadays, antiretroviral therapy usually allows patients to suppress viral loads for several years, if not decades. Despite this scientific achievement, chronic drug intake is usually necessary as no treatment can completely eradicate the virus. Patients under these conditions may experience constant side effects. Further, patients’ tissues and organs may become damaged over time, as chronic immune activation is observed in most patients despite adequate drug intake and undetectable viremia. The number of treatment options can also become seriously limited over time if patients’ viruses develop and accumulate drug resistance. These issues motivate current scientific efforts. Hopefully, results from these efforts may lead to improvements in patient’s quality of life and lower the financial burden HIV imposes on society. Using the most up-to-date knowledge in the field of HIV, this thesis addresses some of the above-mentioned issues through a quantitative systems pharmacology approach supported by clinical data. Our main objective was to inform the mechanisms underlying the development of resistance and the persistence of the virus in vivo. We used available information on the components involved in the virologic response to drugs. This allowed developing models that bridge multiple scales, going from molecular, to viral, then cellular and finally to the clinical level. By assessing the ensuing models’ ability to explain and reproduce empirical data, we studied the consistency of hypotheses regarding the causality of studied phenomena. First, we developed a model allowing to better understand the extent of drug resistance development in patients undergoing antiretrovial therapy. The model combines several components, including viral kinetics, immunity, pharmacokinetics and pharmacodynamics, drug adherence as well as their interindividual variability. Predictions originating from our in silico model are consistent with clinical observations of virologic failure for the three treatments that were considered consisting of efavirenz, emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir. Through this integrative approach, we have remedied previous models that largely underestimated the risk of resistance. Our results highlight the important role played by low lymph node drug penetration in the development of resistance. The model we developed is an added forward step toward the use of in silico methods in the prediction of virologic responses in HIV patients. We then investigated the causes underlying the increasingly slow phases of viral decline observed in patients initiating antiretroviral therapy. Opinions differ as to the role played by low drug penetration in tissues in the existence of these phases, leading to a fragmentation in research efforts. To shed light on this issue, we additionally considered, in our integrative model, different rates of tissue penetration. Our results indicate that, if low drug penetration were the only cause of the decline in phases of the viral load, then the ensuing low drug exposure would put patients at a very high risk of developing drug resistance. Prediction of high risk quantitatively contradicts the observed reality (little to no resistance), leading us to conclude that low penetration is unlikely a fair explanation to the phases of viral decline. The last part of the thesis examines the ability of some patients to maintain low viral loads after interrupting prolonged antiretroviral therapy. We revisited a reported correlation between viral load values at interruption (also called residual viremia) and the duration of time patients maintained low viral loads afterwards. The interpretation of this correlation proved to be challenging since this duration includes both a time of complete control of viremia and a time during which viremia grows to a low-level threshold once control is lost. Using a mechanistic model and advanced statistical techniques, we were able to estimate the expected duration of complete viremia control along with its interindividual variability. Contrary to a direct interpretation of the correlation reported in the literature, our analysis reveals that the time of viremia control is unlikely associated with patients’ residual viremia. In summary, the in silico approach adopted in this thesis is part of an overall effort aiming to minimize patient recruitment and the financial costs involved in drug development. Our models suggest that better drug penetration in lymph nodes would likely lead to a decreased risk of drug resistance in non-adherent patients. However, our results also suggest that such an improvement would have little influence on the rate of decline of viral loads. Further, and regardless of the influence lymphatic tissue drug penetration may have on residual viremia, this improvement would not favour viremia control after antiretroviral discontinuation.