Implication de l'expression et localisation de TDP-43 dans le mécanisme des granules de stress dans la sclérose latérale amyotrophique
Thèse ou mémoire
2018-08 (octroi du grade: 2019-03-07)
Auteur·e·s
Directeur·trice·s de recherche
Cycle d'études
DoctoratProgramme
BiochimieMots-clés
- TDP-43
- Sclérose Latérale Amyotrophique
- Démence Fronto-temporale
- Réponse au stress
- Granules de Stress
- Moelle épinière
- Neurones moteurs et corticaux
- Astrocytes
- G3BP1
- ARNm
- Vieillissement
- Amyotrophic Lateral Sclerosis
- Fronto Temporal Dementia
- Stress response
- Stress granules
- Spinal cord
- Motor and cortical neurons
- Astrocytes
- mRNA
- Aging
- Biology - Neuroscience / Biologie - Neurologie (UMI : 0317)
Résumé·s
Les granules de stress (GSs) sont des foyers cytoplasmiques qui se forment en réponse
à divers stimuli externes ou internes et sont essentiels à la survie cellulaire après un stress. Les
GSs sont étudiés dans plusieurs maladies, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la
démence fronto-temporale (DFT), qui entraînent respectivement la dégénérescence des
neurones moteurs et corticaux, et dont la pathogénie est en lien avec TDP-43. Cette protéine
liant l’ARN, dont l’expression est principalement nucléaire a été découverte comme composante
d’agrégats cytoplasmiques positifs pour l'ubiquitine dans les neurones et certaines cellules
gliales des patients. Jusqu'à présent, les études sur le rôle de TDP-43 dans les GSs ont
principalement utilisé des lignées cellulaires transformées et ont donc nécessité l'extrapolation
des mécanismes aux types de cellules affectées par la SLA / FTD, masquant potentiellement les
effets spécifiques aux types cellulaires. Dans cette étude, nous avons établi la dynamique des
GSs dans les neurones moteurs et corticaux primaires ainsi que dans les astrocytes. Nos données
suggèrent une spécificité liée au type cellulaire et au stress et démontrent l’exigence
d’expression de TDP-43 nucléaire pour une dynamique efficace des GSs. En outre, sur la base
de notre approche in vitro, nos données suggèrent que le vieillissement pourrait être un
important modificateur de la dynamique des GSs, ce qui pourrait être pertinent pour l’initiation
et / ou la progression de maladies neurodégénératives liées à l’âge. Dans notre modèle de souris
in vivo, nous avons pu observer la formation de granules d'ARNm dans différentes régions du
cerveau et dans la moelle épinière après un choc hyperthermique. Cette formation est inhibée
avec l'âge. Enfin, la déplétion nucléaire de TDP-43 induit une diminution de G3BP1, une
protéine d’échafaudage importante pour l’assemblage des GSs, dans les neurones moteurs suite
à la lésion du nerf sciatique chez la souris. Ce résultat montre une perte de fonction nucléaire de
TDP-43 in vivo pouvant ultimement affecté la réponse au stress. Ensemble, mes travaux de thèse
ont fait progresser les études de GSs dans le domaine des maladies neurodégénératives et ont
démontré pour la première fois, in vivo, la perte de la fonction nucléaire de TDP-43 par suite de
la dérégulation de G3BP1. Stress granules (SGs) are cytoplasmic foci that form in response to various external stimuli and
are essential to cell survival following stress. SGs are studied in several diseases, including
amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and fronto-temporal dementia (FTD), which involve the
degeneration of motor and cortical neurons, respectively, and are now realized to be linked
pathogenically by TDP-43, originally discovered as a component of ubiquitin-positive
aggregates within patients’ neurons and some glial cells. So far, studies to undercover the role
of TDP-43 in SGs have used primarily transformed cell lines, and thus rely on the extrapolation
of the mechanisms to cell types affected in ALS/FTD, potentially masking cell specific effects.
Here, we investigate SG dynamics in primary motor and cortical neurons as well as astrocytes.
Our data suggest a cell and stress specificity and demonstrate a requirement for TDP-43 for
efficient SG dynamics. In addition, based on our in vitro approach, our data suggest that aging
may be an important modifier of SG dynamics which could have relevance to the initiation
and/or progression of age-related neurodegenerative diseases. In our in vivo mouse model, we
can observe formation of mRNA granules in different regions of the brain and in the spinal cord
following hyperthermic choc. This formation is inhibited with age. Finally, nuclear depletion
of TDP-43 induce a decrease of G3BP1, important scaffolding protein for SG assembly, in
motor neurons following sciatic injury, in mice. This result show a loss of nuclear function of
TDP-43 in vivo with a possible repercussion on the stress response. Together my thesis work
has advanced SGs studies in the field of neurodegenerative diseases as well as shown for the
first time in vivo proof of loss of TDP-43 nuclear function through G3BP1 misregulation.
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