Staufen1 est un régulateur post-transcriptionnel du cycle cellulaire

Abstract

Le cycle cellulaire est crucial pour la croissance, mais aussi pour le développement. Ce mécanisme est tellement critique que la moindre atteinte faite à l’une de ses étapes peut conduire à des problèmes de croissance et de développement, mais aussi à l’apparition d’anomalies, tels que les cancers, et ultimement la mort. De ce fait, la prolifération cellulaire est un mécanisme finement régulé, évitant au mieux les défaillances et les déséquilibres éventuels. Les mécanismes de régulation des étapes du cycle cellulaire sont rassemblés à plusieurs niveaux, et sont hautement hiérarchisés et structurés : les régulations transcriptionnelle et post-traductionnelle font partie des aspects les mieux étudiés à ce jour. D’autres processus, comme la régulation post-transcriptionnelle, se trouvent moins documentés. Cependant, les découvertes des protéines liant l’ARN, et ayant un rôle clé lors des différentes phases du cycle de division, semblent de plus en plus fréquentes. L’épissage, l’export nucléaire, la localisation, la dégradation et la traduction des ARNm représentent les multiples facettes de la régulation post-transcriptionnelle, et justifient amplement leur importance dans l’affinement du contrôle des différentes phases du cycle cellulaire. Staufen1 (STAU1), une protéine liant l’ARN, fait partie de ces incroyables découvertes qui ont contribué à révolutionner notre approche de la régulation de l’expression génique, et qui ont aidé à approfondir notre compréhension des mécanismes régissant divers processus cellulaires et physiologiques. Les travaux de recherche entrepris dans le cadre de cette thèse ont contribué à approfondir nos connaissances sur le rôle de la protéine Staufen1 dans la régulation post-transcriptionnelle du cycle cellulaire et de la prolifération. En occurrence, nous avons identifié un nouveau mécanisme de dégradation de STAU1 en sortie de mitose, impliquant le système ubiquitine-protéasome. Nous avons également montré pour la première fois que STAU1 pourrait inhiber la prolifération tumorale dans le cas du cancer colorectal, et les résultats de nos travaux ont été confirmés et approfondies dans des études ultérieures. Par ailleurs, les résultats de nos approches expérimentales, en vue de l’étude de l’impact de STAU1 sur le contrôle de la prolifération dans des modèles cellulaires non transformées suggèrent fortement un rôle positif dans le développement du potentiel prolifératif en cas de transformation tumorale. Ces résultats sont en harmonie avec une multitude d’études portant sur le rôle positif de STAU1 dans la régulation de la prolifération et sur son implication dans divers types de cancers. Cependant, l’examen plus exhaustif des études portant sur Staufen1 suggère un modèle multi-mécanistique dans les divers processus carcinogènes, et ouvre un champ d’investigation futur d’une grande ampleur pour élucider les mécanismes moléculaires qui soutiennent les fonctions STAU1 associés à la prolifération cellulaire et le développement tumoral.

The cell cycle is crucial for growth, but also for development. This mechanism is so critical that the slightest damage to one of its stages can lead to problems of growth and development, but also to the appearance of anomalies, such as cancers, and ultimately death. As a result, cell proliferation is a finely regulated mechanism, best avoiding possible failures and imbalances. The regulation mechanisms of the cell cycle transitions are grouped at several levels, and are highly hierarchical and structured: the transcriptional and post-translational regulations are among the most studied aspects to date. Other processes, such as post-transcriptional regulation, are less documented. However, number of discoveries of RNA-binding proteins, which play a key role in the different phases of the division cycle, is increasing since the past decade. Splicing, nuclear export, localization, degradation and translation of mRNAs represent the multiple aspects of post-transcriptional regulation, and amply justify their importance in refining the control of the different phases of the cell cycle. Staufen1, an RNA-binding protein, is one of the incredible discoveries that have revolutionized our understanding of gene expression regulation, and has helped deepen our understanding of the mechanisms underlying various cellular and physiological processes. The research work undertaken during this thesis has contributed to deepening our knowledge of Staufen1 protein function in the post-transcriptional regulation of the cell cycle and proliferation. We have identified a new mechanism of degradation of STAU1 during mitosis exist, involving the ubiquitin-proteasome system. We have also shown for the first time that STAU1 could inhibit tumor proliferation in colorectal cancer, and our results have been confirmed and extended in later studies. Moreover, the results of our experimental approaches in untransformed cellular models, strongly suggest a positive roleof Staufen1 in promoting the proliferative potential during tumorigenesis. . These results are consistent with a multitude of studies showing the positive role of STAU1 in the regulation of proliferation and its involvement in various types of cancers. However, more comprehensive review of Staufen1 studies suggests a multi-mechanistic model in the various carcinogenic processes, and opens up a future field of investigation to elucidate the molecular mechanisms that support the STAU1 functions associated with cell proliferation and tumor development.