Cellules souches, hormones sexuelles et régénération thymique

Abstract

Le thymus subit une dégénérescence précoce, appelée involution thymique, qui mène à une perte de fonction graduelle de la production de cellules T naïves avec l’âge. Certains ont stipulé que l’involution thymique, comme cause première de l’immunosénescence, pourrait être à l’origine de l’incidence croissante des maladies infectieuses et des cancers avec l’âge. Malgré cette dégénérescence avec l’âge, le thymus possède une grande capacité régénérative chez les jeunes adultes. En effet, le thymus retrouve une taille et une fonction normales dans les semaines suivant une involution aiguë causée par différents stress (infection, irradiations, etc.). De plus, le thymus est grandement influencé par les hormones sexuelles. Alors que l’ablation des hormones sexuelles mène à une hypertrophie du thymus, l’injection d’hormones stéroïdiennes ou l’augmentation des taux d’hormones survenant naturellement pendant la puberté ou la grossesse provoquent une involution thymique. Nous avons donc cherché à comprendre quels étaient les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant la fonction thymique chez l’adulte, afin de comprendre quels facteurs sont importants dans la régénération thymique. La régulation de la production de cellules T étant orchestrée par le stroma thymique, nous avons concentré nos études sur les cellules épithéliales thymiques (TEC), principales composantes du stroma thymique. Dans un premier temps, nous avons cherché à comprendre l’impact des hormones sexuelles mâles et femelles sur les TEC chez l’adulte. Nous avons trouvé que les androgènes affectaient particulièrement les TEC corticales (cTEC), menant à une sous-expression de gènes essentiels à la thymopoïèse et à une diminution de leur prolifération. Nous avons ensuite cherché à identifier les cellules souches de l’épithélium thymique chez l’adulte, responsables de la maintenance et de la régénération du thymus. Nous avons identifié dans les cTEC une sous-population cellulaire quiescente et résistante aux radiations, qui prolifère activement pendant la phase régénérative suivant une involution aiguë. Enfin, nous avons étudié les différentes populations cellulaires du thymus après la grossesse, dans le but d’identifier les facteurs essentiels à la régénération thymique postpartum. Étonnamment, malgré une diminution de 70% de la masse du thymus, aucune perte de cellules dans l’épithélium thymique ne survient pendant la gestation. De plus, le déclenchement de la régénération thymique postpartum ne nécessite pas l’expansion cellulaire de l’épithélium thymique, mais implique plutôt d’importants changements phénotypiques chez les cTEC. En effet, suite à l’accouchement, les cTEC surexpriment Foxn1 et ces cibles, dont plusieurs sont essentielles à la thymopoïèse. Enfin, nos résultats suggèrent que Klf4 pourrait agir comme modulateur de la croissance thymique, entre autres par l’inhibition de Foxn1, à titre d’effecteur de la signalisation hormonale. Globalement, nos travaux ont mis en lumière l’importance des cTEC dans la régulation de la régénération thymique, en plus d’identifier Klf4 comme potentiel régulateur de la fonction thymique.

The thymus undergoes an early deterioration of its function with age, leading to a gradual decrease of the production of naïve T cells. This thymic involution is thought to be responsible for the rising incidence of diseases and cancers with age, as a primary cause of immunosenescence. Despite this, the thymus shows great regenerative capacities following acute involution induced by exposure to different stresses (e.g. infection or radiations). Interestingly, the thymus function is also greatly affected by sex hormones. Ablation or injection of sex hormones leads to thymic hypertrophy and atrophy respectively, and the increase in estrogens and progesterone associated with pregnancy also lead to thymic involution. Therefore, we sought to determine which molecular and cellular mechanisms modulate thymic function in adults, in order to understand which factors are essential for thymic regeneration. As the production of T cells in the thymus is regulated mostly by the stromal cells, we focused our analyses on thymic epithelial cells (TECs), the main cellular component of the thymic stroma. We first studied the effect of sex hormones on adult TECs phenotype and transcriptome. We found that androgens particularly affected cortical TECs (cTECs), leading to a decreased expression of genes essential for thymopoiesis and reduced proliferation. We next wanted to identify the thymic epithelial progenitor cells, as the cells responsible for the maintenance and regeneration of the thymic epithelium. We found a sub-population of cTECs that were quiescent, radioresistant and that proliferated actively in the first days of regeneration following an acute involution induced by sublethal irradiation. Finally, we studied TECs’ phenotype and gene expression during postpartum thymic regeneration, to identify events driving thymic growth. Surprisingly, despite a 70% reduction in total thymic mass and cellularity, no cellular loss was observed in the thymic epithelium during pregnancy. Furthermore, no TEC expansion is needed to trigger thymic regeneration. Instead, cTECs showed important phenotypic and transcriptomic changes during the first days of regeneration, including upregulation of Foxn1 and its targets. Lastly, our results suggest that Klf4 could be an important regulator of thymic growth and involution, as an effector of hormonal signaling. Globally, our work highlights the importance of cTECs in the regulation of thymic involution and regeneration, as well as identifies Klf4 as a novel potential regulator of thymic function.