Manipuler la pharmacocinétique de la cocaïne chez le rat pour comprendre et traiter un phénotype toxicomane

Abstract

Consommer une drogue ne signifie pas être toxicomane. En effet, cette maladie neuropsychiatrique ne touche qu’une minorité des consommateurs de cocaïne. Alors pourquoi un consommateur de cocaïne va-t-il être capable de garder le contrôle sur sa consommation alors qu’un autre va devenir toxicomane ? En fonction du mode de consommation, le risque d’addiction n’est pas le même puisque la pharmacocinétique de la cocaïne peut être modifiée. Quantité, vitesse et fréquence d’administration sont des variables pharmacocinétiques de la cocaïne très à risque pour le développement d’un phénotype toxicomane. Pendant mon doctorat, je me suis intéressée à modéliser ces différentes variables chez le rat et à en étudier leur impact sur le développement d’une motivation excessive à obtenir la drogue – un symptôme de la toxicomanie. Typiquement, en recherche préclinique sur l’addiction, des rats s’auto-administrent de la cocaïne pendant des sessions prolongées où l’accès à la drogue est continu (rats LgA). Au sein d’une session LgA, les niveaux de cocaïne au cerveau restent donc élevés en continu. Ceci favorise à la fois la consommation d’une grande quantité de cocaïne qui augmente à travers les sessions et le développement de symptômes pertinents à l’addiction. Ainsi, la quantité de drogue consommée a longtemps été considérée comme cause principale de la transition vers l’addiction. Chez des rats qui s’auto-administrent la cocaïne par intermittence (rats IntA), les niveaux de cocaïne au cerveau fluctuent au sein de chaque session. Nous avons limité le nombre d’injections disponibles chez des rats IntA pour maintenir une consommation de cocaïne faible et stable dans le temps. Chez deux groupes de rats IntA qui s’auto-administrent la même quantité de cocaïne, le groupe ayant accès à des injections rapides de cocaïne développe une plasticité neurocomportementale pertinente à l’addiction (motivation excessive pour la cocaïne et dérégulation de l’homéostasie glutamatergique) comparativement au groupe ayant accès à des injections plus lentes. Ainsi, indépendamment de la quantité de drogue consommée, la vitesse d’administration de la cocaïne est critique dans le développement d’un phénotype toxicomane. Nous confirmons par la suite que la motivation pour la cocaïne de rats IntA qui s’auto-administrent des injections rapides de drogue reste inchangée qu’on limite ou non leur consommation. Ceci suggère que des pics rapides de cocaïne qui arrivent au cerveau (et donc probablement des pics de dopamine) sont bien plus à risque dans la transition vers la toxicomanie qu’une exposition continue et élevée de drogue. En effet, des rats IntA ayant une limite imposée très stricte dans leur consommation deviennent par la suite plus motivés à s’auto-administrer la cocaïne que des rats LgA ayant un accès illimité et continu à la drogue. Pour finir, nous démontrons que co-libérer de l’amphétamine pendant l’auto-administration intermittente de cocaïne est efficace à diminuer la motivation des rats pour la drogue. L’efficacité thérapeutique de l’amphétamine pourrait résulter de sa capacité à aplatir/élargir les pics de dopamine au cerveau. Mieux comprendre le développement d’un phénotype toxicomane en manipulant la pharmacocinétique de la cocaïne est une étape clé pour mieux traiter la toxicomanie.

Taking a drug does not mean that you are a drug addict. Drug addiction is a neuropsychiatric disorder and only few people who take cocaine will lose control of their consumption. Part of the reason comes from the pattern of drug use, which can change the pharmacokinetics of cocaine. How much, how fast and how often the drug is administered are pharmacokinetic variables of cocaine that can be decisive in the drug addiction process. During my Ph.D. I was interested in modeling these pharmacokinetic variables in rats and determining their impact on the development of an excessive motivation for cocaine – a drug addiction symptom. Typically, in preclinical research on drug addiction, rats can self-administer cocaine continuously during extended sessions (LgA-rats). Within such LgA sessions, high brain cocaine levels are maintained. These elevated cocaine levels promote both the intake of large amounts of cocaine that increase over time and the development of clinically relevant drug addiction symptoms. Thus, taking large amounts of cocaine has long been considered as the principal factor in the transition toward a drug addiction phenotype. In rats that self-administer cocaine intermittently (IntA-rats), brain cocaine levels fluctuate within sessions. We limited the maximum number of cocaine injections available during IntA sessions in order to promote the intake of low levels of cocaine that stay stable over time. In two groups of IntA-rats that self-administer similar amounts of cocaine, those exposed to rapid injections of cocaine developed a neurobehavioral plasticity thought to be relevant to drug addiction (excessive motivation for cocaine and glutamate homeostasis dysregulation) compared to those exposed to slower injections. Thus, independently of the amount of cocaine taken, the speed of cocaine delivery can drastically increase the development of a drug-addiction phenotype. We next showed that motivation for cocaine in IntA-rats that self-administer rapid injections of the drug was the same whether cocaine intake was limited or not. This suggests that rapid spikes in brain cocaine levels (presumably leading to spikes in dopamine levels) pose a greater risk than a continuous and excessive exposition to cocaine for developing drug-addiction symptoms. Indeed, IntA-rats, whose self-administration is strictly limited to very low levels of cocaine, consequently develop higher motivation for cocaine than LgA-rats with free and continuous access to the drug. Finally, co-release of amphetamine during intermittent cocaine self-administration reduces the motivation for cocaine. This efficacy of amphetamine can be the result of its ability in widening/flattening brain dopamine spikes. A better understanding on the reasons underlying whether or not a drug addiction phenotype develops when we vary the pharmacokinetics of cocaine is a key determinant in developing treatments for drug addiction.