Effet de l’activation du récepteur mGluR2 par LY-354,740 sur les dyskinésies chez le modèle parkinsonien de rat lésé à la 6-hydroxydopamine

Abstract

La L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) est le traitement symptomatique le plus efficace pour la maladie de Parkinson (MP). Cependant, à long terme, l’utilisation de la L-DOPA est associée au développement de complications motrices telles que des dyskinésies. Ces symptômes entraînent une morbidité significative chez 50-95% des patients atteints de MP avancée et les options de traitement sont peu nombreuses. Récemment, des études ont indiqué que le blocage des récepteurs de la sérotonine 2A (5-HT2AR) interagissait avec le récepteur métabotropique du glutamate 2 (mGluR2), et que ce blocage avait un effet anti-dyskinétique. Se basant sur cette interaction, nous avons émis l’hypothèse que l’activation du mGluR2 soulagerait efficacement la dyskinésie dans la MP. Dans la présente étude, nous avons étudié les effets de l’agoniste orthostérique de mGluR2, LY-354,740, pour soulager et prévenir le développement de la dyskinésie induite par la L-DOPA (DIL) chez le rat lésé à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Des rats ont été rendus hémi-parkinsoniens par injection stéréotaxique de 6-OHDA dans le faisceau longitudinal médian droit du télencéphale. Après une période de récupération, le degré de parkinsonisme a été évalué en utilisant le test du cylindre et deux études ont ensuite été réalisées. Dans la première série d’expériences, les rats ont été sensibilisés avec l’administration chronique de L-DOPA pour induire des mouvements involontaires anormaux (AIMs). Ensuite, l’effet du LY-354,740 sur l’action anti-parkinsonienne de la L-DOPA a été déterminé par le test du cylindre. Dans la seconde série d’expériences visant à déterminer l’effet du LY-354,740 sur la prévention du développement de la dyskinésie, on a administré de LY-354,740 (0,1 ou 1 mg/kg) ou du véhicule en combinaison avec la L-DOPA, pour 22 jours et évalué la sévérité des DILs. Après une période d’élimination de 3 jours, une dose de L-DOPA a été administrée et la sévérité des AIMs a été évaluée pour déterminer si la réduction de la sévérité des DILs était maintenu. Dans la première série d’expériences, nous avons trouvé que l’administration aiguë de LY-354,740 0,1 mg/kg en combinaison avec L-DOPA réduit significativement l’amplitude et la durée des AIMs de 21% et 18%, respectivement (P < 0,0001) sans altérer l’action anti-parkinsonienne de la L-DOPA. LY-354,740 0,1 mg/kg atténue également le développement des dyskinésies par rapport au groupe L-DOPA/véhicule. Nos résultats suggèrent que l’activation orthostérique sélective du mGluR2 par LY-354,740 est une stratégie thérapeutique efficace et prometteuse pour soulager la sévérité des dyskinésies, et empêcher leur développement.

L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) is the most effective symptomatic treatment for Parkinson’s disease (PD). However, with long term administration, L-DOPA use is associated with the development of motor complications such as dyskinesia. Dyskinesia causes significant morbidity to as many as 50-95% of patients with advanced PD and treatment options are few. Recently, studies have indicated that serotonin 2A receptor (5-HT2AR) blockade has an anti-dyskinetic effect. 5-HT2A receptors interact tightly with metabotropic glutamate receptor 2 (mGluR2); at the downstream signalling level, 5-HT2AR blockade has an effect similar to mGluR2 activation. Based on this, we hypothesised that mGluR2 activation would effectively alleviate dyskinesia in PD. In the present studies, we investigated the effect of the mGluR2 orthosteric agonist LY-354,740 at alleviating established, and preventing the development of, L-DOPA-induced dyskinesia (LID) in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned rat model of PD. Rats were rendered hemi-parkinsonian by stereotaxic injection of 6-OHDA into the right medial forebrain bundle. Following a recovery period, degree of parkinsonism was assessed using the cylinder test and two studies were then performed. In the first set of experiments, rats were primed with chronic L-DOPA administration to induce abnormal involuntary movements (AIMs), after which L-DOPA was administered, in combination with LY-354,740 (vehicle, 0.1, 1 and 10 mg/kg). The effect of LY-354,740 on L-DOPA anti-parkinsonian action was subsequently determined by the cylinder test. In the second set of experiments, which sought to determine the effect of LY-354,740 at preventing the development of dyskinesia, hemi-parkinsonian rats were administered a daily dose of LY-354,740 (0.1 or 1 mg/kg) or vehicle, started concurrently with L-DOPA for 22 days and dyskinesia severity was monitored. After a 3-day washout period, an acute challenge of L-DOPA was administered and ALO AIMs severity was assessed to determine if dyskinesia development had indeed been reduced. In the first set of experiments, we found LY-354,740 0.1 mg/kg, in combination with L-DOPA, significantly reduced AIMs amplitude and duration by 21% and 18%, respectively (P < 0.0001) without impairing L-DOPA anti-parkinsonian effect. LY-354,740 0.1 mg/kg also attenuated the priming process leading to the development of dyskinesia when started concurrently with L-DOPA, when compared to the L-DOPA/vehicle group. Our results suggest that selective mGluR2 activation through orthosteric activation is an effective and promising therapeutic strategy to alleviate the severity of established, and attenuate the development of dyskinesia.