Étude de l’apprentissage d’une tâche motrice : implication de la voie Akt-GSK-3

Abstract

La production des mouvements chez l’humain, et également chez plusieurs autres mammifères, s’exécute naturellement lors de la réalisation d’une tâche motrice complexe. Ces mouvements hautement coordonnés nécessitent l’intégration de plusieurs commandes provenant de différentes régions du cerveau, notamment les aires motrices du cortex cérébral, les ganglions de la base et le cervelet. Malgré les progrès récents en neurosciences, l’apprentissage de tâches motrices complexes n’est pas très bien compris. La manière dont le cerveau intègre et mémorise la séquence motrice reliée à une activité motrice n’est pas bien connue. La protéine kinase B (PKB/Akt) est sérine/thréonine kinase hautement conservée parmi les mammifères et régule plusieurs métabolismes cellulaires tels que la prolifération, la survie et la plasticité cellulaire. Akt possède trois isoformes (Akt1, Akt2 et Akt3) qui sont encodées par trois gènes distincts. Il est important de noter qu’Akt3 est significativement plus exprimée dans le cerveau que ses deux autres isoformes Akt1 et Akt2. Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) comporte deux isoformes, soit GSK-3 alpha et GSK-3 bêta. Akt et la protéine kinase GSK-3 sont intimement connectés. En effet, il est établi qu’Akt réduit l'activité de GSK-3alpha/bêta par sa phosphorylation sur la sérine 21/9 respectivement. Une perturbation de la voie de signalisation Akt/GSK-3 a été reliée à plusieurs pathologies telles que la dépression, la schizophrénie et les troubles bipolaires. Le coeur de mes recherches a été d'étudier la capacité d’apprentissage, de performance et de mémorisation d’une tâche motrice complexe chez des souris ayant une délétion génétique d’Akt3 (Akt3 KO). Les résultats sur le rotarod ont démontré un ralentissement de l’apprentissage moteur chez les souris Akt3 KO en comparaison aux souris sauvage (WT). De plus, les résultats obtenus démontrent un changement de la phosphorylation de GSK-3 alpha/bêta et ainsi suggèrent que le déficit d’apprentissage moteur serait causé par une hyperactivation de GSK-3 alpha/bêta, induite par la délétion génétique d’Akt3. Il est intéressant de noter qu’un traitement chronique au lithium, connu pour inhiber directement et indirectement la protéine GSK-3, a corrigé le déficit d’apprentissage des souris Akt3 KO. Nos résultats ont pu établir une implication importante de la voie Akt3/GSK-3 dans l’apprentissage moteur.

The production of the human's movements, and among many other animals, can be effortlessly executed during the realization of a complex motor task. These highly coordinated movements require the integration of several orders coming from different regions of the brain, notably the motor areas of the cerebral cortex, basal ganglia and the cerebellum. Despite the recent progress in neuroscience, motor learning mechanism is still not completely understood. The way that the brain integrates and memorizes the motor movements during a motor activity is still not completely known. The protein kinase B (PKB/Akt) is a serine/threonine kinase highly conserved among the mammals and control several cellular metabolisms such as the proliferation, the survival and the cellular plasticity. Akt has three isoforms (Akt1, Akt2 and Akt3) that are encoded by three distinct genes. It is important to note that Akt3 is more expressed in the brain than Akt1 and Akt2. Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) includes two isoforms, GSK-3alpha and GSK-3beta. Akt and the protein kinase GSK-3 are closely connected. Certainly, it is well established that Akt reduces the activity of GSK-3 alpha/beta by its phosphorylation on the serine 21/9 respectively. A disruption of the Akt/GSK-3 pathway has been linked to several pathologies such as depression, schizophrenia and the bipolar disorder. The mainstream of my research was to study the capacity of training, performance and memorization of a complex motor task among mice having a genetic Akt3 deletion (Akt3 KO). The results on the rotarod demonstrated that Akt3 deletion compromised rotarod performances in comparison to wild type mice (WT). Interestingly, my results demonstrated a change of the phosphorylation of GSK-3 alpha/beta and propose that the motor training deficit would be caused by GSK-3 alpha/beta hyperactivation, induced by the genetic deletion of Akt3. It is interesting to note that lithium chronic treatment, which is known to inhibit directly and indirectly the GSK-3 protein, corrected the training deficit of Akt3 KO mice. Our results have established an important implication of the Akt3/GSK -3 pathway in motor training.