Régulation de l’activité transcriptionnelle des récepteurs des estrogènes (ER) par le récepteur aux chimiokines CXCR7 et par la propyl isomérase Pin1

Abstract

La signalisation des récepteurs aux estrogènes, ERα et ERβ, est largement impliquée dans le développement, la croissance et la progression des cancers hormono-dépendants, notamment le cancer des ovaires et le cancer du sein. Dans le cancer épithélial de l’ovaire, nous avons identifié une boucle de régulation positive entre le récepteur des chimiokines CXCR7 et le récepteur aux estrogènes ERα. D’abord, L’expression de CXCR7 et son ligand I-TAC est régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses ovariennes ER+, et cette régulation est médiée par ERα et E2. L’analyse intégrative des données des gènes TCGA pour le cancer épithélial séreux de haut grade révèle une corrélation positive entre l’expression de CXCR7 et ERα. De plus, les essais d'immunoprécipitation de la chromatine et de luciférase démontrent que E2-ERα se lie à un ERE situé dans le promoteur de CXCR7 et active son expression. Ensuite, CXCR7 à son tour régule ERα en augmentant son activité transcriptionnelle induite par E2 tout en impliquant la pSer-118 de ERα. Des résultats préliminaires montrent que la phosphorylation de la Ser-118 induite par E2 est amplifiée par CXCR7. En outre, le knock-down de CXCR7 altère l'expression des marqueurs de transition épithéliale-mésenchymateuse tels que E-cadhérine, N-cadhérine et Snail, suggérant que la déplétion de CXCR7 pourrait réguler négativement les voies de signalisation EMT induites par les estrogènes pendant la migration des cellules cancéreuses ovariennes. Dans le cancer du sein, nous avons identifié un mécanisme par lequel l’isomérase Pin1 régule l’activité transcriptionnelle de ERβ. Nous avons trouvé que ERβ phosphorylée constitue un substrat pour Pin1. Dans ce contexte, Pin1 interagit avec ERβ et cette interaction est augmentée par E2. L’effet de cette interaction a pour conséquence d’augmenter l’activité transcriptionnelle de ERβ, et ce, à travers la phosphorylation de la sérine-87 de ERβ qui est ciblée par ERK1/2. En outre, l’interaction de Pin1 avec ERβ favorise la stabilité de ERβ tout en augmentant la migration des cellules cancéreuses mammaires induite par E2-ERβ.

Estrogen receptors signaling, ERα and ERβ, is largely involved in the development, growth and progression of hormone-dependent cancers, including ovarian and breast cancer. In epithelial ovarian cancer, we identified a positive regulatory loop between the chemokine receptor CXCR7 and ERα. First, the expression of CXCR7 and its ligand I-TAC is upregulated in ovarian cancer cells ER + and this up-regulation is mediated by ERα and E2. Integrative analysis of TCGA gene data for high grade serous epithelial carcinoma reveals a positive correlation between CXCR7 and ERα expression. In addition, the chromatin immunoprecipitation and luciferase assays demonstrate that E2-ERα binds to an ERE located in the CXCR7 promoter and activates its expression. Next, CXCR7 in turn up-regulates ERα by increasing its E2-induced transcription through phosphorylation of pSer-118 of ERα. The phosphorylation of Ser-118 induced by E2 appears to be amplified by CXCR7. In addition, knockdown of CXCR7 alters the expression of epithelial-mesenchymal transition markers such as E-cadherin, N-cadherin, and Snail, suggesting that CXCR7 depletion might negatively regulate estrogen-induced EMT signaling pathways during the migration of ovarian cancer cells. In breast cancer, we have identified a mechanism by which Pin1 isomerase regulates the transcriptional activity of ERβ. We found that phosphorylated ERβ is a substrate for Pin1. In this context, Pin1 interacts with ERβ and this interaction is increased by E2. The effect of this interaction has the consequence of increasing the transcriptional activity of ERβ, and this through the phosphorylation of ERβ serine-87 which is targeted by ERK1/2. In addition, the interaction of Pin1 with ERβ promotes the stability of ERβ while increasing the migration of mammary cancer cells induced by E2-ERβ.