TRK-Fused Gene (TFG), une protéine impliquée dans le système de sécrétion de protéines, est une composante essentielle de la réponse antivirale innée

Abstract

La production d’interférons de type I (IFN) représente un événement signalétique nécessaire à la formation d’une réponse antivirale. La détermination du rôle de nouveaux régulateurs de l’immunité innée pourrait permettre le développement d’un arsenal thérapeutique conçu de manière à renforcer les réponses antivirales de l’hôte. La production des IFNs et des IFN-stimulated genes (ISG) est soutenue par la reconnaissance de composantes virale par les retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLR). Suivant leur activation, tumor necrosis factor receptor associated factor 3 (TRAF3) est recruté auprès de son substrat, TRAF family member-associated nuclear factor (NF)-kappa-B activator (TANK)-binding kinase 1 (TBK1), au niveau des compartiments cellulaires contenant la mitochondrial antiviral signaling adaptor (MAVS). Toutefois, la régulation de tels événements demeure largement indéterminée. Ici, nous identifions tropomyosin-receptor kinase (TRK)-fused gene (TFG), une protéine impliquée dans la biogenèse des vésicules coat protein complex II (COPII), en tant que nouveau partenaire de TRAF3 facilitant son recrutement à MAVS et à TBK1. La diminution de l’expression de TFG compromet en fait la formation d’un état antiviral en affectant la phosphorylation de TBK1, l’activation d’IFN regulatory factor 3 (IRF3) et la production d’ISGs et d’IFN-bêta. Certains résultats préliminaires révèlent aussi un nouveau lien entre les voies de signalisation des RLR et de la mammalian target of Rapamycin (mTOR) jusqu’alors présumées indépendantes. En effet, suivant une infection virale, la phosphorylation de mTOR sur sa Ser2159 par TBK1, un événement nécessitant l’expression de TFG, permet l’activation de mTOR et la traduction subséquente d’ISGs. Notre étude identifie ainsi TFG en tant que composante essentielle de la réponse antivirale aux IFNs de type I.

The type I interferons (IFN) response represents key signaling event leading to potent antiviral state. As such, deciphering roles of new regulators of innate immunity could transform the antiviral treatment paradigm by introducing novel panviral therapeutics designed to reinforce antiviral host responses. The IFNs and IFN-stimulated genes (ISGs) production is supported by the recognition of RNA viruses by patternrecognition receptors, including retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) like receptors (RLR). Upon sensing of viral RNA, the E3 ubiquitine ligase tumor necrosis factor receptor associated factor 3 (TRAF3) is recruited along with its substrate TRAF family member-associated nuclear factor (NF)-kappa-B activator (TANK)-binding kinase 1 (TBK1) to mitochondrial antiviral signaling adaptor (MAVS)-containing subcellular compartments. However, regulation of such events remains largely unresolved. Here, we identify tropomyosin-receptor kinase (TRK)-fused gene (TFG), a protein involved in coat protein complex II (COPII)-coated vesicle biogenesis, as a new TRAF3- interacting protein allowing the efficient recruitment of TRAF3 to MAVS and TBK1 upon RLR activation following viral infection. Silencing its expression also compromised virus-induced phosphorylation of TBK1 on Ser172, activation of IFN regulatory factor 3 (IRF3), and production of ISGs and IFN-beta globally resulting in a decreased antiviral state. Preliminary results also identify a new link between the previously unrelated RLR and mammalian target of Rapamycin (mTOR) signaling pathways. Indeed, following viral infection, TFG-dependant phosphorylation of mTOR on Ser2159 by TBK1 seems to allow the activation of mTOR and the following translation of ISGs. Our study therefore identifies TFG as an essential component of type I IFN antiviral response by stimulating both the transcription and translation of antiviral agents.