Exploration of the Cerebral Dysfunctions Induced by Arterial Rigidity and/or the Overexpression of TGFβ in a Mouse Model

Abstract

Introduction: Les déficits cérébrovasculaires au cours de la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire (DV) sont multiples et ne se limitent pas à la pathologie amyloïde-β (Aß). Les modifications comprennent des modifications de structure des vaisseaux sanguins telles que reproduites dans les souris transgéniques qui surexpriment le facteur TGF-β1, une cytokine accrue dans le cerveau avec démence vasculaire et les patients avec la MA. Une circulation cérébrale compromise de façon chronique comme on le voit chez les souris surexprimant la TGF-β1 peut ainsi précipiter les troubles cognitifs lorsqu'elle est combinée avec des facteurs de risque pour les démences, telle que la rigidité artérielle. Objectif: Déterminer si la rigidité artérielle induite par calcification va aggraver les dysfonctions vasculaires cérébrales chez les souris surexprimant la TGF-β1 et déclencher des troubles cognitifs. Méthodologie: Nous avons testé si la rigidité artérielle induite par une chirurgie servant à calcifier des artères carotides pourrait induire les troubles de la mémoire et d’apprentissage chez les souris de type sauvage ou souris surexprimant la TGF-β1. L’apprentissage, la mémoire spatiale et la consolidation de la mémoire ont été étudiées avec la Piscine de Morris et le test de reconnaissance des objets nouveaux (RON) à un, deux et quatre mois après la chirurgie. Résultats: Aucune différence significative n'a été observée entre tous les groupes dans le test de RON spatiales (1, 2 et 4 mois post-chirurgie). Cependant, à 4 mois post-opératoire, les souris de type TGFβ dont la carotide a été calcifiée ont montré une mauvaise consolidation de la mémoire par rapport à des souris de type TGFbeta dont la carotide n’a pas été calcifiée (p <0,05). Conclusion: Ces résultats suggèrent que la calcification artérielle et la surexpression de TGF-β1 peuvent agir en synergie pour aggraver les troubles de la mémoire. Par conséquent, ces deux voies pourraient constituer des cibles thérapeutiques pour prévenir les démences. Mots-clés : TGFβ, rigidité artérielle, démence, Alzheimer, démence vasculaire, piscine de Morris, calcification, dysfunction cérébrale, unité neurovasculaire.

Introduction: Alzhemer’s disease (AD) and vascular dementia (VaD) is multifaceted with multiple cerebrovascular deficits and not limited to the amyloidβ (Aβ) pathology. Cerebral modifications include changes to vascular structure, which can be reproduced in transgenic mice overexpressing transforming growth factor β1 (TGFβ1), a cytokine found in increased quantities in brains of AD and VaD patients. The mouse model overexpressing TGFβ demonstrates a chronically compromised cerebral circulation, which may precipitate cognitive deficits if combined with other risk factors of cognitive decline, such as arterial rigidity. Objective: To determine whether arterial rigidity induced by calcification will provoke cerebrovascular dysfunctions in the TGFβ mouse and trigger cogitive deficits. Methodology: We tested whether arterial rigidity induced by calcification of the right carotid artery trigger deficits in memory and learning in mice overexpressing TGFβ1 and their wild type litermates in a set of young and a set of aged mice. Spatial memory and memory consolidation were studied via the Morris water maze (MWM) and novel object recognition (NOR) at 1-, 2- and 4-months followin surgery to induce arterial calcification. Results: No significant difference was observed between all groups in the NOR test or the spatial learning of MWM (1-, 2- and 4-months post-surgery). For the memory consolidation tests of the MWM, young TGF mice with calcification showed significance at 4-months post-surgery (p <0,05) while TGF mice without calcification failed to demonstrate cognitive deficits. Conclusion: These results suggest that arterial calcification and overexpression of TGFβ1 may act in a synergistic manner to trigger cognitive deficits. Therefore, these two pathways may constitute possible therapeutic targets for prevention of dementia. Keywords : TGFβ, arterial rigidity, dementia, Alzheimer, vascular dementia, Morris water maze, calcification, cerebral dysfunction, neurovascular unit