Étude du rôle de la phosphatase DUSP1 dans la régulation de la réponse immunitaire innée autonome dans les cellules épithéliales pulmonaires lors de l'infection par le virus respiratoire syncytial et le virus Sendai

Abstract

Introduction: Une des causes majeures de décès dans le monde est les maladies infectieuses des voies respiratoires inférieures, notamment causées par des virus tels que le virus respiratoire syncytial (RSV). Pour défendre l'hôte, les cellules produisent une réponse antivirale autonome dépendant principalement des interférons de type I/III pour limiter la réplication virale et sécrètent des cytokines/chimiokines proinflammatoires pour orchestrer la réponse immunitaire. Afin d'éviter les dommages tissulaires causés par la production excessive de cytokines, ces réponses doivent être strictement régulées. Les activateurs clés de la défense de l'hôte contre les virus respiratoires sont activés par de multiples événements de phosphorylation, faisant des phosphatases des régulateurs négatifs importants. Résultats: Dans ce mémoire, nous étudions la « dual-specificity phosphatase 1 » (DUSP1) et son implication dans la régulation négative de la réponse de l'hôte induite par RSV et le virus Sendai (SeV). Nous avons constaté que DUSP1 est induit précocement dans l’infection par RSV et SeV dans les cellules A549 et que sa dégradation est dépendante du protéasome. Nous avons également observé que DUSP1 régule négativement l'activation des MAPK JNK et p38 pendant l'infection SeV et RSV. De manière intéressante, nous montrons que l'activation d'AP-1 et la production de cytokines subséquente ne sont pas modulées par DUSP1, étant potentiellement protégées par l'interaction JIP1-JNK. Finalement, nous démontrons pour la première fois que DUSP1 favorise l'apoptose et bloque la migration cellulaire. Conclusion et importance: Nos données suggèrent que DUSP1 agit comme un régulateur négatif de la réparation tissulaire pendant l'infection par RSV et SeV, faisant de lui une cible thérapeutique potentielle intéressante.

Introduction: One of the major causes of death worldwide are the lower respiratory infections, particularly those caused by viruses like the respiratory syncytial virus (RSV). To defend the host, cells produce an autonomous antiviral response that is mostly dependent on type I/III interferons to limit viral replication. They also secrete proinflammatory cytokines/chemokines to orchestrate the immune response. In order to avoid tissue damage caused by an excessive cytokine production, these responses have to be strictly regulated. Key activators of the host's defense against respiratory viruses are activated by multiple phosphorylation events, making phosphatases important negative regulators. Results: In this Master's thesis, we study the dual-specificity phosphatase 1 (DUSP1) and its implication in the negative regulation of the host's response induced by RSV and Sendai virus (SeV). We found that DUSP1 is induced in early RSV and SeV infections in A549 cells and is subjected to proteasomal degradation. We also show that DUSP1 negatively regulates the activation of JNK and p38 MAPKs during SeV and RSV infections. Interestingly, we found that AP-1 activation and subsequent cytokine production were not modulated by DUSP1, potentially due to the protection provided by the JIP1-JNK interaction. Finally, we show for the first time that DUSP1 promotes apoptosis and suppresses cell migration. Conclusion and relevance: Our data suggest that DUSP1 acts as a negative regulator of tissue repair mechanisms during RSV and SeV infection, making it an interesting potential therapeutic target.