Méthylation de gènes liés au stress à travers différents tissus périphériques humains, et la pertinence pour le fonctionnement cérébral

Abstract

Différents facteurs environnementaux peuvent influencer l'expression génétique via des modifications épigénétiques telles que la méthylation de l'ADN. Un nombre grandissant d’études épigénétiques psychiatriques font usage de mesures périphériques de méthylation de l'ADN pour la compréhension de la fonction cérébrale et du comportement humain. La méthylation périphérique au niveau de gènes liés au stress a été associée à l’adversité précoce et à la vulnérabilité au développement de troubles de santé mentale. Les échantillons périphériques couramment utilisés sont dérivés du sang, de la salive ou des cellules buccales. Toutefois, nous ne savons toujours pas à quel point les niveaux de méthylation à travers différents tissus périphériques intra-individuels, ainsi que leurs associations respectives avec le fonctionnement cérébral et le comportement, sont comparables. L'objectif de cette étude était d'examiner les associations entre la méthylation périphérique de deux gènes liés au stress, NR3C1 et FKBP5, la connectivité cérébrale au repos et la fonction cérébrale en réponse à des stimuli émotionnels chez 44 adultes en santé. De plus, la force de ces associations a été comparée entre les échantillons de salive et de cellules buccales. Finalement, la stabilité de la méthylation de ces deux gènes à travers différents tissus périphériques, et à travers le temps, a été vérifiée. Les résultats de cette étude démontrent une association positive entre la méthylation salivaire de NR3C1 et la connectivité fronto-limbique au repos, et entre la méthylation de FKBP5 dérivée des cellules buccales et la réponse fronto-médiane bilatérale et parahippocampique gauche à des stimuli de tristesse. Les niveaux de méthylation de FKBP5 dérivés des cellules buccales et de la salive étaient significativement corrélés, des résultats qui n’ont pas été répliqués pour le gène NR3C1. Finalement, les niveaux de méthylation des deux gènes sont demeurés stables pour une période de 2 ans. Nos résultats ouvrent à la possibilité que la stabilité de la méthylation à travers différents tissus périphériques, ainsi que les associations entre la méthylation périphérique et différents processus mentaux, pourraient être spécifiques aux gènes étudiés et aux types de cellules périphériques utilisés.

Early environmental factors influence gene expression via epigenetic modifications such as DNA methylation. Peripheral DNA methylation of stress-related genes has been associated with early adversity and vulnerability to different mental health outcomes. Commonly used peripheral samples are derived from blood, saliva or buccal cells. However, it is still not known whether peripherally derived DNA methylation in a specific cell type is most strongly associated with human brain processes and behavior. The aim of the present study was to investigate the association between peripherally derived NR3C1 and FKBP5 methylation, frontal-limbic brain function and resting-state functional connectivity in healthy adults, and to compare the strength of these associations across different peripheral tissue samples. Additionally, cross-tissue convergence and two-year stability of DNA methylation were assessed for both genes. Saliva derived NR3C1 methylation was associated with greater fronto-limbic resting-state connectivity, whereas buccal cell-derived FKBP5 methylation was positively associated with bilateral middle frontal and left parahippocampal response to sad emotional stimuli. Saliva- and buccal cellderived FKBP5 methylation levels were significantly correlated to one another, and methylation in both genes remained stable for two years. Results regarding cross-tissue convergence and were not replicated for NR3C1. These findings suggest that methylation in different genes and in different peripheral tissues might differently capture brain processes, and that DNA methylation tissue specificity and time stability might in turn be gene specific.