Étude du rôle de l’angiotensine II sur les fonctions cérébrales

Abstract

Malgré toutes les campagnes de prévention, l’hypertension artérielle touche encore un adulte sur trois à travers le monde et reste la première cause de maladies cardiovasculaires. Les effets de l’hypertension artérielle à également un impact sur les fonctions cérébrales. L’hypertension artérielle est identifiée comme étant un facteur de risque important dans le développement de troubles cognitifs, allant du déficit cognitif léger (DCL), aux démences vasculaires et la maladie d’Alzheimer. Des études cliniques ont identifiés le système rénine-angiotensine (SRA) comme étant la pièce centrale dans l’incidence des accidents cérébrovasculaires et des maladies neurodégénératives. En effet, des inhibiteurs du SRA présentent des effets bénéfiques sur le risque d’accidents cérébrovasculaire, de dysfonctions cognitives et de maladies neurodégénératives, supérieurs aux autres antihypertenseurs. En utilisant un modèle d’hypertension artérielle, provoquée par la perfusion chronique d’angiotensine II (Ang II), un peptide central dans l’initiation et le maintien de l’hypertension artérielle, nous avons voulu déterminer comment l’hypertension artérielle et cette hormone affecte la réponse cérébrovasculaire et la mémoire. L’hypertension artérielle étant maintenant reconnue comme étant une maladie inflammatoire chronique, nous nous sommes aussi intéressé à l’effet de l’interaction entre le système immunitaire et l’Ang II sur la régulation cérébrovasculaire. Il a été démontré que l’hypertension artérielle, par l’entremise de l’Ang II, augmente le stress oxydatif, les cytokines pro-inflammatoires, et l’infiltration de leucocytes et de macrophages dans les artères, causant ainsi des dysfonctions vasculaires. Plusieurs études sur les artères mésentériques ont démontré que ces effets sont renversés pas les cellules CD4+CD25+ Foxp3+ ou lymphocytes T régulateurs (Treg). Cependant, aucune étude n’a été faite sur la manière dont ce traitement affecte le couplage neurovasculaire (CNV), lequel est essentiel au maintien de l’homéostasie cérébrale et donc des fonctions neuronales. Le CNV est définit comme étant l’augmentation du débit sanguin en réponse à une activité neuronale et dépend de la collaboration entre les composantes de l’unité neurovasculaire : neurones, astrocytes, microglies et cellules vasculaires. Nous avons démontré que les Treg rétablissent la réponse cérébrovasculaire à une stimulation des vibrisses, un modèle ii de CNV, chez les souris perfusées à l’Ang II. Sachant que les Treg modulent l’activité des lymphocytes T effectrices (Th) qui sont responsables de la réponse inflammatoire, nous avons également investigué les effets des Th sur la réactivité cérébrovasculaire. Nous avons observé que les Th altèrent la réponse vasculaire à une stimulation des vibrisses. Les Treg ont la possibilité d’agir par contact direct avec les Th ou par la libération de cytokines anti-inflammatoires, tels que l’interleukine-10 (IL-10) ou le facteur de croissance transformant (TGF)-β. En utilisant des Treg, provenant de souris, dont le gène codant pour l’IL-10 a été invalidé, nous avons découvert que, sans la possibilité de produire l’IL-10 la réponse cérébrovasculaire est affectée de manière similaire à une augmentation des Th. Ces résultats suggèrent que la réponse des Treg dépend de leur production d’IL-10. Par la suite, nous avons voulu savoir si les effets de l’Ang II sur les fonctions cérébrovasculaires coïncidaient avec une diminution des fonctions cognitives. Nous avons pu déterminer que l’Ang II cause un déficit d’acquisition de la mémoire spatiale. Ainsi, si les déficits cérébrovasculaires se manifestent une semaine après le début de la perfusion d’Ang II, la mémoire n’est significativement affectée qu’après trois semaines de perfusion. Ce déficit est accompagné d’une diminution du contenu synaptique dans la voie perforante de l’hippocampe, et d’une augmentation des β-amyloïdes dans le cortex. L’accumulation de β-amyloïdes dans le cortex et l’atteinte de la voie perforante, reliée au cortex entorhinal, sont des caractéristiques principalement observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ces études démontrent que 1) les cellules immunitaires et leurs cytokines jouent un rôle crucial dans le maintien du débit sanguin cérébral, en particulier dans un modèle d’hypertension causée par l’Ang II et que 2) l’Ang II altère les connections synaptiques, favorise l’accumulation de protéines amyloïdes et affecte les fonctions cognitives. Le rôle de l’inflammation dans ces altérations cérébrales provoquées par l’Ang II reste à démontrer.

Despite the massive prevention campaign in place, hypertension (HT) still concern one third of the world’s population and remains the first risk factor for cardiovascular diseases. HT is also an important risk factor in the development of cognitive dysfunctions from mild cognitive impairment (MCI) to vascular dementias and Alzheimer’s disease. Previous studies have identified the Renin-Angiotensin System (RAS) as the centerpiece in stroke promotion and age-associated neurodegenerative diseases. For example, recent clinical trials provided evidence that RAS inhibitors have beneficial effects on stroke risk, cognitive dysfunctions and neurodegenerative diseases, which are superiors to other anti-hypertensive drugs. Using a model of HT induced by chronic perfusion of Ang II, a peptide involved in the onset and maintenance of HT, we studied the effect of HT and Ang II on the cerebrovascular control and memory in mice. HT, now recognized as a chronic inflammatory disease, we also studied the effect of the interaction between the immune system Ang II on cerebrovascular regulation. The literature showed that HT, through the production of Ang II, increase oxidative stress, pro-inflammatory cytokines, lymphocytes and macrophages infiltration in the artery walls triggering vascular dysfunctions. Previous studies, using mesenteric arteries, demonstrated that CD4+CD25+ Foxp3+, also called T regulatory lymphocytes (Treg), reverse the vascular inflammation induced by Ang II. However, the influence of T lymphocytes on neurovascular coupling (NVC), a mechanism essential to brain homeostasis, and thus to neuronal functions had never been investigated. NVC is defined by the vascular response to a neuronal activity and depends on the collaboration between components of the neurovascular unit composed of the neurons, astrocytes, microglia and arteries. We demonstrated that Treg normalizes the cerebrovascular responses to whisker stimulations, a model of NVC, in mice chronically perfused with Ang II. Treg cells can modulate the activity of T effector cells (Th) which participate in the inflammatory response. We consequently investigated the effect of Th on vascular reactivity. Interestingly, Th alters the vascular response to whisker stimulation. Treg have the possibility to regulate the Th response through direct interaction or through the production of anti-inflammatory cytokines such as interleukin-10 or transforming growth factor (TGF)-β. Using Treg from IL-10 knock-out mice, we discovered that, without the ability to produce IL-10, the cerebrovascular response is altered in the same manner as with Th. We also found that IL-10 restores the NVC without normalizing the endothelial response in Ang II-perfused mice. These data suggest that the Treg effect depends on IL-10 production. Following these results, we searched to know whether the effect of Ang II in cerebrovascular functions correlated with a decrease in cognitive functions. We showed that a chronic perfusion of Ang II caused a spatial memory impairment. Therefore, even if the Ang II cause cerebrovascular dysfunctions shortly after perfusion, the memory impairment only shows after 3 weeks. This deficit is correlated with a decrease in synaptophysine content in the perforant pathway of the hippocampus and with an increase in β-amyloid in the cortex. The perforant pathway is connected to the entorhinal cortex which is one of the first brain region altered in Alzheimer’s disease patients. This study demonstrates that: 1) immune cells and their cytokines play a key role in the regulation of cerebral blood flow, particularly in a model of hypertension triggered by Ang II; and that Ang II alters synaptic connections, fosters the accumulation of amyloid proteins and is impairs cognitive functions. The role of inflammation in these brain defects induced by Ang II remains to be demonstrated.