La sécrétion de la protéine tau : mécanisme de propagation de la pathologie de tau dans la maladie d’Alzheimer

Abstract

Dans la maladie d’Alzheimer, il existe deux marqueurs histopathologiques : les plaques amyloïdes composées de la protéine amyloïde-bêta et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) composés de la protéine tau agrégée. Dans le cerveau, la propagation de la pathologie de tau est observée le long des circuits neuronaux connectés synaptiquement, selon une séquence de stades, caractérisés par le Docteur Braak en 1991. Chez les patients, le degré de démence corrèle avec le nombre de NFTs. Ces derniers apparaissent dans des régions précises du cerveau et se propagent, de manière prédictible, le long des projections neuronales à des stades plus tardifs de la pathologie. Il reste à éclaircir la manière dont les NFTs se propagent dans les différentes régions du cerveau. Dans notre laboratoire, nous avons émis l’hypothèse que la propagation de tau pourrait se produire par un processus de transmission de cellule à cellule. Ainsi, la protéine tau serait tout d’abord sécrétée par un neurone, puis endocytée par un neurone adjacent. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur la sécrétion de la protéine tau. Dans une première étape, nous avons démontré l’existence de la sécrétion active de tau dans l’espace extracellulaire, en utilisant des modèles in vitro de cellules non neuronales et neuronales. Par la suite, nous avons caractérisé les formes de protéines tau sécrétées. Enfin dans un dernier temps, nous avons exploré les voies de sécrétion de la protéine tau ainsi que les mécanismes régulant ce phénomène. Nous avons réussi à moduler la sécrétion de tau en reproduisant plusieurs insultes observées dans la maladie d’Alzheimer. Nos recherches nous ont permis d’identifier l’appareil de Golgi comme étant une organelle dont la fragmentation augmente la sécrétion de la protéine tau. A la lumière de cette découverte, nous avons été capable de moduler la sécrétion de tau en ciblant spécifiquement l’activité de cdk5 et l’expression de rab1A contrôlant la morphologie du Golgi. Ainsi, nous avons réussi à diminuer significativement la sécrétion de la protéine tau. Nos travaux de recherche proposent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer, visant à diminuer la propagation de la pathologie de tau par de nouveaux mécanismes cellulaires.

In Alzheimer’s disease, the amyloid plaques and the neurofibrillary tangles composed of misfolded aggregated tau protein are the two hallmarks of the pathology. In the brain, the propagation of tau pathology was observed along the neuronal circuits. Described by Doctor Braak in 1991, the appearence of the neurofibrillary tangles was predictable in the brain and correlated with the degree of cognitive deficits. Its remains unclear how tau pathology spreads in the brain. In our laboratory, we made the hypothesis that the propagation could occur by cell-to-cell transmission. This implies that NFTs would propagate in the brain by the release of misfolded tau aggregates from an affected neuron followed by its uptake in neighboring neurons. My thesis focuses on the mechanism of tau secretion. Firstly, we demonstrated that tau was actively secreted in the extracellular space by non neuronal cells and primary neurons. Then, we characterized the tau secreted forms. Finally, we explored the secretory pathways and the mechanisms leading to tau secretion. We were able to modulate tau secretion by mimicking specific insults observed in Alzheimer disease. Our research led us to identify the Golgi apparatus as a major contributor to tau secretion. Concomitant with this, modulation of cdk5 pathway and rab1A expression, which are known to affect the Golgi morphology, altered significantly tau secretion. Our research provides new therapeutic strategies for Alzheimer’s disease, targeting tau secretion to reduce the propagation of tau pathology by new cellular mecanisms.