Le rôle de la méthylation de l’ADN dans les fonctions cérébrales fronto-limbiques et la réactivité au stress quotidien

Abstract

La sérotonine (5-HT) joue un rôle crucial dans l'étiologie des troubles mentaux comme la dépression majeure, les troubles de comportement et les troubles anxieux. Des études ont montré que des altérations précoces du système 5-HT peuvent potentiellement influencer le développement du cerveau et le fonctionnement du système fronto-limbique, engendrant des conséquences pour la régulation émotionnelle. Il existe aussi des évidences que le stress précoce peut affecter la méthylation de l'ADN résultant d'une altération de l'expression génique. Toutefois, le lien entre la méthylation de l'ADN et la réactivité comportementale à des facteurs de stress de la vie quotidienne est inconnu. La méthylation du gène transporteur 5-HT (SLC6A4) est d'un intérêt particulier, étant donné le rôle de SLC6A4 dans le développement du cerveau, les troubles mentaux et la régulation du stress. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'association entre (1) les niveaux périphériques de méthylation de l'ADN dans le gène SLC6A4 et les réponses neurales aux stimuli émotionnels dans les circuits fronto-limbiques du cerveau, ainsi qu’entre (2) la méthylation périphérique de SLC6A4 et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne. Nous explorons également l'association entre les réponses neuronales fronto-limbique à des stimuli émotionnels et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne (3). À cette fin, vingt-deux personnes (11 femmes) d’âge moyen de 34,0 ans (SD : 1,5) avec différents niveaux de méthylation au gène SLC6A4 ont été recrutés à partir de deux études longitudinales. Les participants ont subi une analyse IRMf qui comprenait une tâche de traitement émotionnel. Un questionnaire en ligne sur la réactivité au stress quotidien de la vie a été réalisé pendant 5 jours consécutifs. Des analyses corrélationnelles et de régression ont été effectuées pour examiner les associations entre les variables primaires. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que la méthylation de l'ADN est associée à la désactivation significative du gyrus précentral et gyrus fusiforme respectivement face à des stimuli de peur et de tristesse. Aucune association significative n'a été observée entre les niveaux de méthylation et l'activation de l'amygdale. En outre, les scores obtenus aux variables de stress de la vie quotidienne tels que la détresse chronique ont été associées à la désactivation du précuneus et du cortex cingulaire postérieur face à la tristesse. Ces résultats suggèrent l'implication potentielle des processus épigénétiques dans l'activation cérébrale spécifique et la sensibilité au stress de la vie courante.

Serotonin (5-HT) plays a crucial role in mental disorders etiology such as major depression, conduct disorders and anxiety disorders. Studies have shown that early alterations in the 5-HT system can potentially influence frontal-limbic brain development and functioning, with consequences for emotional regulation. There is also evidence that early stress can affect DNA methylation resulting in an alteration in gene expression; however the link between DNA methylation and behavioural reactivity to current daily life stressors is not known. DNA methylation in the 5-HT transporter (SLC6A4) is of particular interest, given the role of SLC6A4 in brain development, mental disorders and stress regulation. The aim of the present thesis is to study the association between (1) peripheral levels of DNA methylation inthe SLC6A4 gene and the neural responses to emotional stimuli in the frontal-limbic brain circuitry (2) peripheral SLC6A4 methylation and behavioural reactivity to daily life stress. We also explore the association between frontal-limbic neural responses to emotional stimuli and behavioural reactivity to daily life stress (3). To this end, twenty-two individuals (11 females) with mean age of 34.0 years old (SD: 1.5) with various levels of SLC6A4 methylation gene were recruited from two longitudinal studies. Participants underwent an fMRI scan that included an emotional processing task. An online questionnaire on daily life stress reactivity was performed during 5 consecutive days. Correlations and regressions analyses were performed to investigate the associations among the primary variables. Results of this pilot study showed that DNA methylation is associated with the significant deactivation of the precentral gyrus and fusiform gyrus when respectively facing fearful and sad stimuli. No significant association was observed between levels of methylation and amygdala activation. Also, obtained scores todaily life stress variables such as chronic distress were associated with the deactivation of the precuneus and posterior cingulate cortex when facing sadness. Those results suggest the potential implication of epigenetic processes in specific brain activation and daily life stress sensitivity.