Les immunoglobulines intraveineuses et la réponse spécifique des cellules T dans la prévention de la maladie lymphoproliférative post-greffe associée au virus Epstein-Barr chez les enfants greffés de cellules souches hématopoïétiques

Abstract

La maladie lymphoproliférative post-greffe (MLP) est une complication grave chez les greffés (d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques) immunosupprimés suite à l'infection par le virus Epstein-Barr (VEB). En l’absence d'une réponse efficace des lymphocytes T cytotoxiques, les cellules B infectées par le VEB peuvent proliférer et donner lieu à la MLP. Dans le cas des receveurs de greffe immunosupprimés, les cellules B infectées par le VEB de façon lytique, produisent activement de nouveaux virions. Ces derniers infectent les cellules B voisines, entraînant leur expansion polyclonale. La gp350, une protéine du cycle lytique située dans l'enveloppe virale, joue un rôle important dans l'infection par le VEB. Elle interagit avec le récepteur CD21 exprimée à la surface des cellules B pour permettre l’entrée du virus. Ainsi, des anticorps neutralisants anti-gp350 sont considérés être des acteurs clés dans le blocage de l'infection, empêchant ainsi le développement de la MLP. L'effet protecteur des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) à titre prophylactique contre le VEB et la MLP chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques n’est pas clairement démontré. Par conséquent, le premier objectif de cette thèse a proposé d'évaluer l'efficacité des IgIV contre l'infection par le VEB et la MLP chez les receveurs de cellules souches hématopoïétiques. Le deuxième objectif a proposé de déterminer, en utilisant la technique ELISpot, si la présence d'une réponse forte des lymphocytes T contre l'antigène précoce BMLF1 du cycle lytique du VEB pourrait constituer un marqueur de protection contre la MLP chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques. Les résultats ont montré d'une part que, si les IgIV peuvent neutraliser efficacement l'infection par le VEB in vitro, ils ne protègent pas efficacement les patients greffés contre l'infection par le VEB in vivo. D'autre part, l'étude de la réponse des lymphocytes T contre des antigènes du VEB a démontré que les cellules T de certains patients sont capables de reconnaître l'antigène lytique BMLF1. Cette réponse spécifique des lymphocytes T peut s’avérer un bon marqueur de la protection contre la MLP. Les résultats de cette thèse démontrent que l’infection lytique au VEB joue un rôle fondamental dans le développement de la MLP. Les données indiquent également que la présence d'une réponse spécifique des lymphocytes T contre un antigène du cycle lytique du VEB peut constituer un bon marqueur de la protection contre la MLP. Cependant, le traitement des patients recevant des greffes de cellules souches hématopoïétiques avec les IgIV n’apparaît pas efficace dans la prévention de la MLP.

Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) is a serious complication in immunosuppressed transplant patients following infection by the Epstein-Barr virus (EBV). In the absence of an efficient cytotoxic T-lymphocyte response, EBV-infected B cells can expand in number and give rise to PTLD. In the immunosuppressed setting, EBV infected B cells are postulated to be lytically activated, such that the virions released can infect bystander B cells, resulting in polyclonal B cell expansion. Because gp350, a lytic-cycle protein located in the viral envelope, plays an important role in EBV infection, anti-gp350 neutralizing antibodies are thought to be a key player in blocking infection, hence preventing the development of PTLD. The use of intravenous immune globulin (IVIG) as a prophylactic against opportunistic infections (including EBV) for patients receiving hematopoietic stem cell transplantation calls into question the effectiveness of IVIG to inhibit or temper EBV infection in this patient group. Therefore the first objective of this thesis proposed to evaluate the efficacy of IVIG against EBV infection and PTLD in hematopoietic stem cell recipients. The second objective proposed to determine, using the ELISpot technique, whether the presence of a strong T cell response against the EBV lytic-cycle antigen BMLF1 could constitute a marker for protection against PTLD in hematopoietic stem cell transplant recipients. The results revealed firstly that, while IVIG can efficiently neutralize EBV infection in vitro, it does not effectively protect transplant patients against EBV infection in vivo. Secondly, the study of the T-cell response against EBV antigens demonstrated that T cells from certain patients are able to recognize the BMLF1 lytic-cycle antigen. This specific T-cell response may prove to be a good marker of protection against PTLD. In summary, the results of this thesis demonstrate that EBV lytic infection plays a fundamental role in PTLD development. The data also indicate that the presence of a specific T-cell response against an EBV lytic-cycle antigen may constitute a good marker of protection against PTLD. However, IVIG treatment of patients receiving hematopoietic stem cell grafts does not appear effective in preventing PTLD.