L'expression de nestine est associée à l'entrée des cardiomyocytes de rats néonataux dans le cycle cellulaire

Abstract

L’infarctus du myocarde est une des conséquences possibles de l’ischémie cardiaque; il se traduit par la mort des cardiomyocytes se situant en aval du blocus coronaire, puis par la formation d’une cicatrice formée essentiellement de dépôts de matrices extracellulaires sécrétées par les myofibroblastes. Nestine est une protéine filamenteuse intermédiaire de classe VI couramment associée à la prolifération et à la migration cellulaire. Chez l’homme et les rongeurs, à la suite d’un infarctus du myocarde, une sous-population de cardiomyocytes localisée à la zone infarcie/péri-infarcie exprimait la forme striée de nestine. Le but principal de cette étude était de déterminer la source cellulaire des cardiomyocytes nestine (+) observée dans le cœur infarci ainsi que le mécanisme de signalisation cellulaire sous-jacent impliqué dans l’expression de nestine. L’utilisation de souris transgénique a révélé que l’augmentation des cardiomyocytes nestine (+) dans le cœur infarci des souris n’était pas attribuable à la différenciation de cellules souches/progénitrices nestine (+) en cardiomyocytes nestine (+). Le traitement des cardiomyocytes ventriculaires de rats néonataux avec l’activateur des protéines kinases C PDBu et l’inhibition concomitante des voies p38 MAPK a mené à l’augmentation du nombre de ces cellules exprimant nestine. De plus, une population importante de cardiomyocytes ventriculaires de rats néonataux a incorporé la bromodéxoxyuridine, signe d’une capacité à réentrer dans le cycle cellulaire et à synthétiser de l’ADN. Sur la base de ces observations, l’apparition de cardiomyocytes nestine (+) dans le cœur infarci des rongeurs et des hommes pourrait possiblement refléter une sous-population de cardiomyocytes en prolifération tentant de régénérer le cœur infarci.

Myocardial infarction is one the possible outcomes of cardiac ischemia and is characterized by cardiomyocyte death downstream of the site of occlusion and subsequent scar formation by myofibroblasts secreting extracellular matrix proteins. Nestin is a class VI intermediate filamentous protein associated with cellular proliferation and migration. Following a myocardial infarction, striated nestin protein expression was detected in a subpopulation of cardiac myocytes bordering the peri-infarct/infarct region of the rodent and human heart. The primary goal of the present thesis was to determine the cellular source of the nestin(+) cardiac myocytes selectively observed in the myocardial infarcted heart and the underlying signalling events implicated in nestin expression. Employing a transgenic approach, the appearance of nestin(+) cardiac myocytes in the infarcted mouse heart was not attributed to the differentiation of nestin(+) neural progenitor/stem cells. The treatment of neonatal rat ventricular myocytes with the protein kinase C (PKC) activator PDBu and the concomitant inhibition of the p38 MAPK pathway markedly increased the percentage of cells expressing nestin. Furthermore, a significant population of nestin-expressing neonatal rat ventricular myocytes incorporated bromodexoxyuridine, revealing an ability to re-enter the cell cycle and undergo DNA synthesis. On the basis of these observations, the appearance of nestin(+) cardiac myocytes in the infarcted rodent and human heart may reflect a subpopulation of proliferating cardiomyocytes attempting to regenerate the ischemically damaged heart.