Investigation de l'implication des neurones GABAergiques exprimant la parvalbumine dans les déficits cognitifs associés aux délétions du gène Cacna1a

Abstract

Les mutations du gène CACNA1A, encodant la sous-unité α du canal calcique voltage-dépendant CaV2.1, causent l’ataxie épisodique de type 2 (EA2) chez l’humain. Nous avons investigué une cohorte de 16 patients de quatre familles canadiennes-françaises porteurs de mutations induisant une perte de fonction du gène CACNA1A. Outre une ataxie épisodique et un risque élevé d’épilepsie, la majorité de ces patients présentait des symptômes neurocognitifs incluant de l’inattention, des troubles d’apprentissage et une rigidité cognitive. Nous avons récemment démontré qu’une délétion sélective de Cacna1a dans les interneurones (INs) GABAergiques corticaux induit une dysfonction synaptique des IN exprimant la parvalbumine (PV) et suffit à induire une épilepsie généralisée. Cependant, les mécanismes sous-tendant l’atteinte cognitive associée aux délétions du gène CACNA1A sont inconnus. Nous postulons que la perte sélective d’inhibition périsomatique corticale résultant de la dysfonction synaptique des IN PV contribue aux déficits cognitifs associés aux délétions de Cacna1a. Afin d’investiguer cette hypothèse, nous avons généré une lignée de souris mutantes portant une délétion hétérozygote conditionnelle de Cacna1a restreinte aux populations neuronales exprimant la PV (PVcre; Cacna1ac/+). En couplant optogénétique et électrophysiologie, nous avons démontré que cette mutation affecte significativement l’inhibition des cellules pyramidales du cortex orbitofrontal par les IN PV. Nous avons de plus démontré que les mutants PVcre; Cacna1ac/+ présentent des troubles d’impulsivité et de rigidité cognitive dans différents paradigmes comportementaux. En conclusion, nos travaux suggèrent qu’une haploinsuffisance de Cacna1a engendre des déficits cognitifs et comportementaux en partie imputables à une dysfonction de l’inhibition périsomatique au niveau des circuits orbitofrontaux.

Loss-of-function mutations in the CACNA1A gene, which encodes the α1 subunit of voltage-gated CaV2.1 channels, result in episodic ataxia (EA2) and epilepsy in humans. These conditions are rarely associated with overt cognitive deficits. We recently investigated 16 patients from 4 non-consanguinous families carrying different CACNA1A loss-of-function mutations and revealed that the majority of them had moderate to significant neurocognitive impairment. Targeted deletion of Cacna1a selective to forebrain GABAergic interneurons (INs) in mice leads to a selective synaptic impairment of parvalbumin-positive (PV) fast-spiking basket cells that is sufficient to induce generalised epilepsy. We therefore, propose that a selective impairment of perisomatic inhibition resulting from PV-INs synaptic dysfunction in neocortical orbitofrontal circuits might also contribute to the cognitive deficits associated with Cacna1a deletions. In this study, we examined the effects of CaV2.1 channel ablation in PV neurons that are thought to be critical for cognition. To this end, we generated mutant mice carrying a targeted heterozygous Cacna1a deletion restricted to PV neuronal populations (PVcre; Cacna1ac/+); this mutation occurs post-natally. Using an electrophysiologic approach combined with optogenetics, we demonstrated that this selective mutation significantly impairs perisomatic inhibition of pyramidal cells in the orbitofrontal cortex. We assessed the behavioral and cognitive abilities of these mutants with different behavioral tests and discovered that they present impulsivity and reduced cognitive flexibility. In conclusion, our work suggests that loss-of-function mutations in Cacna1a are associated with cognitive impairments, which are partly attributable to disrupted perisomatic inhibition in orbitofrontal circuits.