Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques

Abstract

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.

Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and 2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender, pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to confidentiality and potential impacts on employment and insurance are more important in healthy volunteers. In summary, the work presented in this thesis showed that early identification of heart transplant patients who are most likely to develop renal dysfunction as well as adoption of an individualized therapeutic approach involving clinical applications of pharmacogenomics could potentially help to prevent this post-transplant complication.