Carbon-carbon bond formation : from transition metal catalysis to base-promoted homolytic aromatic substitution

Abstract

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ.

The dissertation will focus on transition metal catalysis and base-promoted homolytic aromatic substitution as a means of forming new C–C bonds, and thus designing new chemical scaffolds. During the last twenty years, tremenduous efforts have been expended to achieve low-cost, waste-free, efficient and selective C–H bond functionalization methodologies. The introductory chapter will provide an overview of direct functionalization of C–H sp2 and sp3 centers, as well as discuss relevant topics in radical chemistry. Work on the ruthenium-catalyzed functionalization of imidazo[1,5-a]pyridines will be presented in Chapter 2. Despite interest from the medicinal chemistry field, imidazo[1,5-a]azines have received little attention in the C–H functionalization field. The scope of the reaction and, in particular, the influence of sterics and electronics will be detailed. Cyclopropanes represent the 10th most encountered rings in small drug synthesis. They are also valuable synthetic intermediates en route to more chemical complexity. Despite great advances in the field of C(sp3)–H functionalizations, the exploration of cyclopropanes as substrates in direct transformations is relatively novel. Chapter three will present the intramolecular direct arylation of cyclopropanes. A combination of palladium catalysis in presence of a silver salt was found to mediate the reaction. Mechanistic studies disproved the formation of a palladium-enolate and pointed towards a concerted metalation-deprotonation pathway. Furthermore, seven-membered benzoazepinone rings were synthesized via a cyclopropane activation/opening/cyclization sequence. An intermolecular direct arylation of cyclopropanes was achieved in presence of a picolinamide auxiliary (Chapter 4). The last two chapters of the thesis will describe our studies on base-promoted homolytic aromatic substitution. A potassium tert-butoxide-promoted intramolecular cyclization of aryl halides was shown to occur through a radical pathway (Chapter 5). The transition metal-free transformation occurred in the sole presence of the base and pyridine as the solvent. The radical process was extended to the cyclization of unactivated alkyl iodides in presence of a nickel catalyst and sodium hexamethyldisilzide as the base (Chapter 6). DOSY NMR studies demonstrated an association between the catalyst, base and starting material.