Influence de TDP-43 sur la régulation de hnRNP A1 : un impact potentiel sur la sclérose latérale amyotrophique

Abstract

La SLA est une maladie neurodégénérative fatale se déclenchant tardivement. Elle est caractérisée par la perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. Jusqu’à présent, aucun traitement ne permet de ralentir ou de guérir la maladie de façon robuste. De récentes découvertes portant sur TDP-43 et hnRNP A1 y ont identifié des mutations reliées à des cas de SLA. Comme les deux possèdent de multiples fonctions dans le métabolisme de l’ARN, l’impact de ces mutations devient difficile à définir. Notre hypothèse est que TDP-43 régule hnRNP A1 et que les mutations causant la SLA dérégulent ce mécanisme, aboutissant ainsi à un impact majeur sur la vulnérabilité des neurones moteurs. Nos résultats démontrent que TDP-43 lie l’ARNm de hnRNP A1, mais n’affecte pas sa stabilité. En revanche, TDP-43 réprime l’expression de hnRNP A1. Ce mécanisme pourrait être appliqué in vivo où le ratio protéique hnRNP A1B/A1 augmente chez les souris âgées et davantage chez les TDP-43A315T dans la région cervicale et lombaire de la moelle épinière. Cette différence n’est pas causée par un défaut de l’épissage alternatif. Aussi, la mutation TDP-43A315T serait davantage responsable de cette différence que la surexpression de TDP-43 (résultats obtenus en culture). L’impact d’une telle augmentation sur la cellule pourrait être la formation d’agrégats puisque la forme hnRNP A1B possède quatre domaines de fibrillation de plus que hnRNP A1. Nos résultats pourraient donc fournir un mécanisme potentiel de la formation d’inclusions cytoplasmiques reconnues comme étant une des caractéristiques pathologiques principales de la SLA.

ALS is a fatal and late onset disease characterized by the selective loss of lower and upper motor neurons. Yet, there is no way to robustly slow or cure the disease. Recent discoveries concern TDP-43 and hnRNP A1 where mutations have been identified in ALS cases. Both have multiple functions in RNA metabolism, making the impact of mutations difficult to define. Our hypothesis is that TDP-43 regulates hnRNP A1 and that the ALS causative mutations deregulate this mechanism, having a major impact on the vulnerability of motor neurons. Our results demonstrate that TDP-43 binds hnRNP A1 mRNA, but does not affect its stability. In contrast, TDP-43 represses the expression of hnRNP A1. This mechanism could be applied in vivo where hnRNP A1B/A1 protein ratio increases in aged mice and even more in TDP-43A315T mice in the cervical and lumbar region of the spinal cord. This difference is not caused by a defect in alternative splicing. Also, the TDP-43A315T mutation would be more responsible for this difference than the overexpression of TDP-43 (result from cell culture). The impact of that increased on the cell could be the formation of aggregates since the shape of hnRNP A1B has four more areas of fibrillation than hnRNP A1. Our findings could thus provide a potential mechanism for the formation of cytoplasmic inclusions recognized as one of the main pathological features of ALS.