Progrès vers la synthèse totale de la calyciphylline B

Abstract

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective.

The Daphniphyllum alkaloids constitute a broad class of natural products isolated from a genus of evergreen plants extensively used in traditional Chinese medicine. These alkaloids display an impressive range of biological activities, including antipyretic, anti-inflammatory, antioxidant, and even anticancer properties. Calyciphylline B is a structurally unique member of this family containing seven contiguous stereocenters including an all-carbon quaternary stereocenter with a fused-hexacyclic ring scaffold. Its structure was determined by spectroscopic methods, especially 2D NMR techniques. Despite the sparse availability of information on its biological activity, its synthesis is undoubtedly a great challenge for synthetic chemists. The research group of Prof. Hanessian embarked on the total synthesis of calyciphylline B in 2010 and the project is still ongoing. A new route was developed for the preparation of an advanced azabicyclo[3.3.0]octane intermediate. This thesis summarizes the research work of the author on the progress made for the synthetic route developed by the Hanessian group. The work done includes the formation of a quaternary stereocenter, alkylation of an enolate using a secondary alkyl triflate, diastereoselective reduction, reductive cyclization, and a regioselective Wacker oxidation.